高度産業文明を崩壊させた「火の7日間」という最終戦争から1000年後、汚染された大地には異形の生態系である巨大な菌類の森「腐海 (ふかい) 」が拡がり、腐海を守る昆虫に似た「蟲 (むし) 」と呼ばれる巨大生物たちが生息する。拡大する腐海に生育する菌類が放出する「瘴気 (しょうき) 」は、蟲たち以外には猛毒のガスである。衰退した人類が腐海の瘴気と蟲に怯える、荒廃し砂漠化し、錆とセラミック片に覆われた世界が描かれている。この世界に存在する、トルメキア、土鬼(ドルク)という敵対する二大列強国と、その辺境地にあるトルメキアの同盟国「風の谷」および、工房都市国家「ペジテ市」が主な舞台となっている。風の谷の族長ジルは、腐海の毒に侵されて病床にあり、ジルの娘ナウシカが代理で国を治めている。
ある日、ペジテからの避難民を乗せたブリッグが風の谷に近い腐海のほとりに墜落する。ブリッグに搭乗していた瀕死のペジテ王女ラステルは、救助に駆け付けたナウシカにとある石を託し、兄に渡してほしいと懇願して事切れる。その石は、最終戦争で使われた巨大人型生物兵器「巨神兵 (きょしんへい) 」を蘇らせる鍵となる「秘石」であった。巨神兵を得ようとペジテを滅ぼしたトルメキアの第四皇女クシャナが、秘石の捜索のために風の谷に飛来。検疫を受けないままの強行着陸をとがめたナウシカは、クシャナの部下と一騎討ちを演じる。ナウシカの師匠でもある旅の剣士ユパの仲裁で停戦し、クシャナ達は谷を去る。やがてトルメキアは、土鬼との戦争のため盟約を盾として辺境諸国に出征を強いる。ナウシカは病床の族長ジルに代わり、城オジと呼ばれる数名の老従者とともにクシャナ支隊へ合流する