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2015年の本屋大賞に輝いた上橋菜穂子のベストセラー小説を原作にしたファンタジー・アクション・アニメーション。謎の伝染病に揺れる世界を舞台に、それぞれの目的を果たそうとする人々の奮闘を描く。監督は『君の名は。』の作画監督を務め、本作が監督デビューとなる安藤雅司、『伏　鉄砲娘の捕物帳』の宮地昌幸。
かつて最強の戦士団と呼ばれた独角の頭を務めていたものの、強大な力を持つ帝国・東乎瑠に敗れて岩塩鉱にとらわれ奴隷となったヴァン。ある日、岩塩鉱を襲撃した奇妙な山犬たちが原因となり、伝染すると死に至る病・黒狼熱が発生する。山犬にかまれるも命を取り留めた彼は、幼い少女ユナを拾う。一方王幡領で黒狼熱の治療を研究し、抗体を探している医師ホッサルはヴァンと出会い、一緒に旅に出ることにする…。